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达卡他韦
达卡他韦片
 
一、项目简介
(一)产品介绍
        1、产品名称:达卡他韦片(Daclatasvir)
        2、商品名:Daklinza
        3、药物类别:3.1类
        4、规格:30mg,60mg
        5、剂型:片剂
        6、分属领域适应症
        达卡他韦联合其他药物,用于慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。
        7、作用机制
        达卡他韦是非结构性蛋白5A(NS5A)抑制剂,NS5A是一种多功能蛋白,它是丙型肝炎病毒(HCV)复制复合物的一个基本组成部分。达卡他韦可同时阻断病毒RNA复制和病毒粒子组装。
        8、用法用量
        达卡他韦的推荐剂量是每日一次性口服60mg,不受进食影响。达卡他韦必须与其它药物联合服用。
        9、产品的优势分析
        (1)达卡他韦联用其它药物,对于基因1~4型的慢性丙肝疗效均较为显著,其中99%的基因1型,96%的基因2型和89%的基因3型慢性丙肝患者在接受达卡他韦与其它药物联合治疗后达到SVR12注,基因4型的结果与1型接近。
        (2)达卡他韦联用索非布韦,可直接治疗基因1型和4型的慢性丙肝,全口服,无干扰素。而单用索非布韦,需与聚乙二醇干扰素(注射给药)以及利巴韦林联用。
        (3)对于基因1型和4型的已进展至代偿期肝硬化的慢性丙肝,达卡他韦联用索非布韦仍可有效治疗,疗程为24周。
        (4)达卡他韦联用索非布韦,不良反应发生率较低(未见3或4级不良反应报道),且未见严重不良反应,安全性良好。
        (5)达卡他韦无需与索非布韦制成复方制剂,用药灵活。
        注:SVR12是指治疗终点后12周随访时血清HCV-RNA为阴性。
(二)国内外上市销售数据
        根据Bristol-Myers Squibb的财务报告显示,Daklinza连同Asunaprevir在2015年上半年的销售额为7.43亿美元。
(三)国外原研临床研究数据
        关键试验结果:
 

 
        以上结果显示,达卡他韦联用索非布韦,对于基因1型的初治患者(n=126)SVR12可达到99.2%;对于基因2/3型的初治患者(n=44)SVR12为93.2%;对于既往经特拉匹韦和博赛泼维治疗失败的基因1型患者(n=41)SVR12为100%。效果非常显著。
二、市场销售情况
        HCV市场近年来变化极大,据Firstword统计,在索非布韦(sofosbuvir)上市以前,2011年全球的丙肝药物市场仅约21亿美元。这是由于此前该疾病领域缺乏特效的药物,而标准疗法——聚乙二醇干扰素+利巴韦林由于自身的副作用,导致患者不能耐受,因此市场容量有限。而自2013年索非布韦在美国获批上市以后,HCV药物市场发生了翻天覆地的剧变!根据索非布韦原研公司Gilead公开的第三季度财务报告显示,仅仅2013年的前三个季度,索非布韦的销售额即已达到85.5亿美元。与此同时,一些与索非布韦疗效差异显著,或副作用太大的HCV药物,则面临着退市的威胁。
        国内方面,由于此前telaprevir和boceprevir等药物均未在中国上市,导致中国的丙肝药物市场一直波澜不惊,临床用药以标准推荐疗法“聚乙二醇干扰素+利巴韦林”为主。据有关报道,中国2010年的丙肝药物市场仅约1.37亿美元。相信随着索非布韦、达卡他韦等特效药物上市之后,中国的丙肝药物市场将与国际市场类似,呈现出急剧膨胀的乐观前景。
三、国内外上市情况
        1、原研研发及上市情况
        2014年7月4日在日本获批上市。
        2014年8月22日在欧洲获批上市。
        2015年7月24日在美国获批上市。
        2、国内批准上市情况
        无。
四、国内申报情况
        截至目前,国内共有江苏万邦和石药集团两家企业申报。原研百时美施贵宝于2015年启动达卡他韦联合Asunaprevir用于治疗基因1b型丙肝的III期临床试验。
五、专利情况
        1、化合物专利:已授权,到期时间:2027.08.09。
        2、晶型专利:已授权,到期时间:2028.07.31。
六、国内外临床发病率
        丙型肝炎呈全球性流行,根据世界卫生组织(WHO)统计,全球有1.3亿至1.5亿人患有慢性丙肝感染。每年有35万至50万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。
        1992~1995年我国全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%,估计HCV感染人数3800万。
        HCV存在许多基因型,在世界范围内一般主要分为6个基因型,用数字1~6表示。这些基因型可再分为多个亚型,用英文字母表示。根据文献报道,在中国主要有HCV 1、2型流行,其中以1b型为主。1b型主要分布于东北地区,2a型主要分布于西南地区。此外,还有3b型分布在华北、东北、华东、华南、西南、西北等地区,6a型分布在华南地区。
七、技术、工艺、设备情况
        1、原料药
        我公司已完成原料药的工艺开发,并已顺利完成公斤级中试放大,收率较高,所有单杂皆小于0.1%,晶型与原研一致。在质量研究方面,我公司对起始原料、中间体和成品皆进行了详细的有关物质研究,并进行了相应的质量控制。本项目总计研究了三十几个有关物质,其中API中共涉及数个手性异构体杂质、工艺杂质和基因毒性杂质等。各物料使用的分析方法皆已经过初步验证,可满足灵敏度要求。
        2、制剂
        我公司已完成盐酸达卡他韦的制剂工艺研究,并已顺利完成万片级中试放大,自制片与原研片在多种介质中溶出度的f2相似因子都>50。