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沙库巴曲缬沙坦钠
沙库巴曲缬沙坦钠
 
一、项目简介
(一)产品介绍
        1、产品名称:沙库巴曲缬沙坦钠(Valsartan/Sacubitril)
        2、商品名:Entresto®
        3、药物类别:3.1类+3.1类
        4、规格:50mg, 100mg, 200mg
        5、剂型:片剂
        6、分属领域适应症
        LCZ696的临床适应症为慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure)和高血压(Hypertension)。目前获批的适应症为射血分数降低的慢性心力衰竭。
        7、作用机制
        LCZ696由缬沙坦和sacubitril组成,两者分别是血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶抑制剂。
        缬沙坦可阻断血管紧张素II受体1型(AT1),从而引起血管舒张和通过肾脏增加钠和水的排泄(通过减少醛固酮生产),后者可导致血量降低。
        Sacubitril是一种前药,通过酯酶脱乙基后形成具有药理活性的LBQ657,LBQ657可抑制酶脑啡肽酶,酶脑啡肽酶与心房和脑利钠肽的降解有关。单纯抑制脑啡肽并不能显著降低血压,但是如果与肾素-血管紧张素系统抑制剂合用则会有明显效果。
        8、用法用量
        LCZ696治疗慢性心衰的临床试验给药方式是200mg/2次/天。治疗原发性高血压的给药方式是200mg/天。
        9、临床试验的安全性
        LCZ696治疗心力衰竭的安全性数据主要基于一个3期临床试验PARADIGM-HF, PARADIGM-HF是一个随机、双盲的3期临床试验,旨在评估LCZ696与依那普利(一种已被广泛研究过的ACE抑制剂)相比,治疗射血分数降低的心衰(HF-REF)的有效性和安全性。该试验共纳入患者8442名。
        该临床试验中,常见的不良反应的主要为咳嗽,高血钾(主要由缬沙坦引起),肾功能障碍,和低血压(低血压是抗高血压药常见的副作用)。与依那普利相比,因不良反应而退出临床试验的患者比率在LCZ696组中相相对较低(12.3% VS 10.7%)。此外,LCZ696组中总体不良反应的发生率都比依那普利中更低。
        10、产品的优势分析
        (1)已完成的关于HFrEF适应症的III期临床试验表明,与依那普利相比,LCZ696几乎在所有终点都超过前者。
        (2)LCZ696具有比依那普利(现有标准疗法之一)更好的安全性。
        (3)已完成的关于HFpEF适应症的II期临床试验表明,LCZ696对于HFpEF似乎亦有效果,如该适应症试验成功,使用LCZ696的患者人数会成倍增加。
        (4)LCZ696的另一项重要关注点是高血压,这是个巨大而又重要的市场。目前顽固性高血压仍是一个棘手的问题。已有一些相对较小规模的试验将LCZ696用于各类高血压。根据一些高血压专家的意见,LCZ696至少可用于几种抗高血压药物或药物组合治疗失败的顽固性高血压。
(二)国内外上市销售数据
        无。
(三)国外原研临床研究数据
        在临床试验PARADIGM-HF中,与依那普利相比,LCZ696的临床获益具有显著的统计学意义。在该研究的初始阶段,LCZ696的疗效即已显现,并且在各个亚组中呈持续连贯的趋势,主要体现为,LCZ696可以:
        (1)降低心血管死亡风险约20%(p=0.00004);
        (2)减少因心衰住院的概率约21%(p=0.00004);
        (3)全因死亡率降低16%(p=0.0005)。
        总体来讲,综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点,风险降低20% (p=0.0000002)。
二、市场销售情况
(一)心力衰竭
        据一项新的预测称,慢性心衰治疗药物的销售将出现迅猛增长,从2013年的29亿美元增长到2023年的89亿美元,之前在急性心衰领域的研发努力一直受到高失败率的困扰,这已导致了一个高度以仿制为主的市场,这一市场自2002年以来没有新的药物推出。诺华研发的Entresto®于2015年年中上市,据预测,这款药物到2023年可能会为慢性心衰市场增加大约40亿美元的年销售额。Entresto®通过替代已得到确认的一线治疗药物血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和AIIRAs,可能会彻底改变慢性心衰的治疗模式。但诺华的这款产品将面临多种障碍,其中最大的可能是其预期的与常用慢性心衰药物相比的高昂价格。
(二)高血压
        SFDA南方医药经济研究所数据表明:2004年,中国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元,比上一年增长了19.67%;2006年受调价因素的影响,增势趋缓;到2008年增长到96.4亿元,比上一年增长了14.08%;2009年中国抗高血压市场将突破百亿元的市场规模。
        我国抗高血压用药具有一定的个性化特点,在用药习惯、治疗费用承受能力诸多因素影响下,品种结构与国外略有差异。在抗高血压化学药物市场上,钙拮抗剂占据了41.21%,沙坦类药物占据了25.30%,普利类药物占据了12.17%,β受体阻滞剂占据了9.05%,利尿剂占据了2.91%,其他降血压药物占据了9.36%。从发展的角度看,钙拮抗剂、沙坦类、普利类和β受体阻滞剂将在抗高血压市场处于主导地位;其中,沙坦类药物是一个快速增长的品种,在抗高血压市场中居于第二位。目前,我国已有7个沙坦类药物进入医院处方药市场,分别是氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦、奥美沙坦和伊普沙坦。
        综上,Entresto®由缬沙坦和sacubitril组成,分别是血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶抑制剂,因此在治疗慢性心衰和原发性高血压领域均有特色,并在市场占有量具有不错的销售数据。
三、国内外上市情况
        1、原研研发及上市情况
        2015年7月,本品在美国获批上市。适应症为射血分数降低的慢性心力衰竭。
        2015年9月,EMA建议批准本品在欧洲上市。
        2、国内批准上市情况
        目前尚未批准上市。
四、国内申报情况
        截止至目前,国内共有8家药企申报本品临床试验许可。
        原研已于2015年10月申请进口许可。
五、专利情况
        1、化合物专利:有权,到期时间:2023.01.16。
        2、晶型专利:有权,申请日:2026.11.08。
六、国内外临床发病率和例数
        心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等),引起心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。
        据国外统计,人群中心衰的患病率约为1.5%~2.0%,65岁以上可达6%~10%,且在过去的40年中,心衰导致的死亡增加了6倍。 我国对35~74岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果:心衰患病率为0.9%,以此计算,则约有1100万心衰患者,其中男性为0.7%,女性为1.0%,女性高于男性(P<0.05),不同于西方国家的男性高于女性。
        据我国部分地区42家医院,在1980、1990、2000年3个全年段,对心衰住院病例共10714例所作的回顾性调查,病因中冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%,居各种病因之首;高血压病由8.0%上升至12.9%;而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。此外,各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率,3个年段分别为15.4%、8.2 %、12.3% 比5.6%、6.2%、2.6 %,提示心衰的预后严重。心衰的死亡原因依次为:泵衰竭(59%)、心律失常(13%)、猝死(13%)。
七、技术、工艺、设备情况
(一)技术、工艺难点
        1、原料药
        目前API已完成2kg左右的批量,终产品单杂≤0.1%,总杂≤0.3%。各步骤摩尔收率如下:
        第一步:85~95%; 
        第二步:85~95%; 
        第三步:90~98%;
        第四步:85~90%。
        以起始原料计,路线摩尔总收率不低于50%。
       2、制剂
        已完成处方工艺研究,并已完成万片级中试工艺放大。
(二)主要设备、生产线情况
        常规设备。
(三)综合情况
        LCZ696是一种血管紧张素受体脑啡肽酶双效抑制剂。作用机制独特,药效惊人,安全性超越常规药物;FDA及欧盟均授予其快速通道审评资格;后续适应症会进一步扩大市场;该药是近10年中获批用于慢性心力衰竭的首个新药,未来数年将无对手,重磅炸弹级药物。汤森路透预计,到2019年该药销售额将达18亿美元,其销售峰值应该能达60亿美元。